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    為肝癌細胞量身定制納米藥

    發布時間:2020-08-13來源:健康報作者:柯溢能 魯青 姚常房0

    浙江大學附屬第二醫院王偉林教授團隊和浙江大學高分子系毛崢偉教授團隊將具有類葡萄糖氧化酶作用的超小金納米粒子(Au NPs)原位結合在金屬有機框架(MOF)上,用于級聯的化動力/饑餓治療,有效解決了單純化動力治療效果不佳的難題,大大提高了肝癌的治療效果,為先進納米藥物研發提供了新的思路。這一成果近期于國際知名期刊《先進科學》刊登,論文通訊作者為浙大二院王偉林教授、嚴盛教授和浙江大學高分子系毛崢偉教授,第一作者為浙大二院肝膽胰外科丁元博士。

    中國是肝癌大國,由于肝癌發病隱匿,大多數患者被診斷時已處于疾病晚期并失去了手術治療的機會,包括介入治療、化療在內的綜合治療成為大多數晚期肝癌患者的唯一希望。

    超小金納米粒子

    讓“饑餓療法”更高效

    目前,化療藥物除了副作用大等缺點,還存在一些先天不足。比如,在復雜的人體環境中,傳統化療藥物易受干擾,常常還未到達腫瘤就提前“引爆”??蒲腥藛T希望,通過納米藥物彌補現有化療藥物的不足。

    肝癌的快速生長需要大量能量,這些能量來自于肝癌微環境中的葡萄糖。長期以來,科學家們都在利用這一原理,消耗肝癌微環境和細胞內的葡萄糖,通過資源耗竭的方法來抑制和延緩肝癌的生長。通過不懈研究,科學家們找到了一種“腫瘤特警”:葡萄糖氧化酶,這種氧化酶進入肝癌組織后,能夠迅速“嗅出”葡萄糖的味道,進而快速消化肝癌微環境中的葡萄糖以殺滅肝癌細胞,這種治療方法被稱為肝癌“饑餓療法”。

    但是葡萄糖氧化酶這名“特警”十分金貴,作為一種人體內常見的蛋白質,其保存條件苛刻,重金屬、高溫、溶劑、酸堿條件都容易使其失去活性導致失效;進入體內后,在血液、組織中也存在大量的蛋白酶,可以使其降解失活。

    能否找到一種物質取代“金貴”的葡萄糖氧化酶呢?科研團隊找到具有類似蛋白酶催化性質的超小金納米粒子(Au NPs),這種粒子既能夠有效滲透到肝癌深處,又可以高效地催化肝癌組織中葡萄糖,從而通過“饑餓療法”殺滅肝癌細胞。

    有機金屬框架材料

    借癌細胞“內鬼”消滅它

    化學動力治療(CDT)是指基于芬頓反應,利用無毒的納米材料分解內源性生物分子雙氧水即過氧化氫,產生有毒的自由基殺死腫瘤細胞的新型療法,具有無毒、腫瘤靶向性強的特點。比如,肝癌細胞內就會積累更多的過氧化氫。通過催化劑(常見的如鐵離子)的作用,讓過氧化氫分解產生有毒的羥基自由基殺死肝癌細胞,這就是CDT。

    化學動力治療最大的特點是其本身是無毒的,只有到特定場所才產生有毒物質,“靶向”殺死腫瘤細胞。

    可惜的是,由于肝癌細胞內的過氧化氫濃度很低,單純CDT治療效果也不太理想,當過氧化氫耗竭后會導致腫瘤細胞再次激增。也有科學家曾嘗試提供外源過氧化氫,但腫瘤組織周圍“路況”復雜,很難精準“補給”到位。并且過氧化氫是“?;贰?,容易在運輸途中“泄露”,損傷正常組織,導致嚴重副作用。

    為解決這一關鍵問題,科研團隊設計了一種含鐵的有機金屬框架材料(MOF),其表面具有大量孔洞,到達腫瘤部位后會在特殊微環境的作用下快速分解,將鐵離子釋放出來進行化學動力治療。

    為納米粒子裝上“護甲”

    精準打擊腫瘤細胞

    為了實現精準施藥,科研人員利用MOF結構和特定的有機分子保護金納米粒子,這就像一套“護甲”保護藥物,使其只有在腫瘤微環境中才會將金納米粒子暴露出來,并發揮分解葡萄糖、殺滅肝癌細胞的作用。這樣一來,就將饑餓療法與化學動力治療有機結合在一起。

    王偉林教授介紹,“饑餓療法”與“化學動力治療”本來就是天生一對,可以實現級聯的化學反應。在反應過程中,通過葡萄糖氧化分解,源源不斷地產生過氧化氫,為芬頓反應提供燃料,產生更多的羥基自由基殺傷腫瘤細胞。這種“聯袂合作”形成良性循環,最終達到理想的治療效果,可謂肝癌治療的“黃金搭檔”。

    毛崢偉教授介紹,團隊研制的這種納米藥物在體外與體內實驗中均被證實具有明顯的抗肝癌作用,相比于傳統化療藥,該藥物的全身毒性大大降低。納米藥物的研發提高了化療藥物的藥物傳遞效率,也帶來了新的治療手段。納米技術作為兩種經典治療方法的橋梁,實現了這場抗癌“接力賽”。

    科研人員表示,未來這種納米藥物或許能一次性解決現有化療藥物面臨的諸多難題。一方面,該藥相當于融合了兩種抗癌療法和納米顆粒的優勢,長期存在于肝癌組織中,不僅能直接殺死肝癌細胞,還能抑制肝癌中存活細胞的生長,大大提高了肝癌被治愈的可能。另一方面,納米材料可以有針對性地只在肝癌組織內發揮作用,不會攻擊其他正常組織,盡管具有強大的肝癌殺傷作用,卻僅會產生輕微的不良反應。

    另外,這種藥物還能在介入治療和手術中發揮作用,通過在肝癌局部注射,可以對一些早期肝癌和多發轉移的肝臟腫瘤進行定點清除;而面對術中才能發現的一些微小、隱匿的病灶,該藥的應用配合手術切除,則能降低復發風險。


    《健康報》2020年7月29日06版


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